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　　作者利用基因编码传感器和微型双光子显微镜比较了清醒小鼠体内氧化磷酸化和糖酵解对ATP水平的贡献。在神经末梢，寡霉素A抑制线粒体复合体V会导致ATP水平急剧下降，而在神经元胞体，ATP水平只有在抑制糖酵解时才会急剧下降（图2）。与神经末梢相比，胞体中进行的有氧糖酵解水平更高。之前的研究报告称，神经元在激活后会增加糖酵解。作者进一步研究了静息和激活状态下神经元胞体和末梢葡萄糖代谢的差异。只有抑制糖酵解时，神经元胞体的ATP水平会显著下降，而抑制神经末梢的氧化磷酸化会导致ATP水平明显下降。与神经末梢相比，神经元胞体在激活状态下更依赖有氧糖酵解产生ATP。

　　作者使用基于TMT标记定量蛋白质组学（Tandem Mass Tag）分析了神经元胞体和突触体的蛋白质组，以研究神经元胞体和突触体细胞代谢差异的分子机制。神经元胞体和突触体之间检测到了657个差异蛋白质（图3a）。KEGG富集分析结果表明，神经元胞体和突触体之间在多个突触相关通路上存在显著差异（图3b）。神经元胞体中果激酶水平高于末梢，这与神经元胞体葡萄糖摄取高于末梢的结果一致（图3c）。一般来说，神经元胞体中丙酮酸脱氢酶和二氢脂酰脱氢酶的水平较高，应导致胞体中丙酮酸通过TCA循环代谢的水平较高，但本研究结果与先前结果不一致。一种可能的解释是，丙酮酸的去向不受其下游催化酶活性的调节，而是在丙酮酸产生过程中就已经决定了。

　　作者在大脑皮层神经元中验证了Cre重组酶表达的特异性和PKM2缺失的有效性。在PKM2缺失后，寡霉素A对线粒体复合物V的抑制导致神经元胞体内ATP水平明显下降（图4a-c），这表明神经元胞体葡萄糖代谢从有氧糖酵解转向了氧化磷酸化。作者进一步研究了PKM2是否在其他脑区驱动神经元胞体的有氧糖酵解。TSA多重染色显示，Cre重组酶在多巴胺能神经元中特异性表达，导致多巴胺能神经元胞体PKM2的mRNA和蛋白水平显著下降。

　　作者采用了空气动力辅助解吸电喷雾质谱成像（AFADESI-MSI）空间代谢组学方法来检测葡萄糖代谢的变化。PKM2缺失导致葡萄糖-6-磷酸（G6P）和乳酸水平下降，柠檬酸、琥珀酸、富马酸和苹果酸等TCA循环中间产物水平升高（图4d-i）。KEGG富集分析显示TCA循环发生了显著变化（图4l），这同样表明多巴胺能神经元中PKM2的缺失使神经元胞体葡萄糖代谢从有氧糖酵解转向了氧化磷酸化。PKM2是决定神经元胞体有氧糖酵解速率高的关键分子，主要通过其糖酵解功能促进丙酮酸还原为乳酸。

　　有氧糖酵解不产生活性氧，这有助于避免氧化损伤。空间代谢组学结果显示，PKM2缺失后，抗氧化剂、还原型谷胱甘肽和还原型抗坏血酸明显减少（图4j,k），表明神经元胞体葡萄糖代谢的改变损害了神经元的氧化还原缓冲能力。作者推测神经元胞体进行高有氧糖酵解以防止氧化损伤。神经元胞体葡萄糖代谢从有氧糖酵解转向氧化磷酸化导致大脑皮层神经元脂质氧化损伤增加，而核酸氧化没有显著变化。在多巴胺能神经元中，神经元胞体葡萄糖代谢转换后，脂质和核酸氧化损伤都增加了（图5a-d）。不同脑区的神经元胞体葡萄糖代谢改变可导致神经元氧化损伤，这表明神经元胞体利用高水平有氧糖酵解来防止氧化损伤。

　　神经元胞体和末梢之间具有显著的代谢差异，神经元胞体氧糖酵解水平升高，而氧化磷酸化水平降低。这种代谢转变是由神经元胞体内占主导地位的糖酵解酶PKM2介导的。神经元胞体由有氧糖酵解向氧化磷酸化的转变导致了氧化损伤和多巴胺能神经元逐渐丧失。作者更新了在基础条件下所有神经元亚分区都进行氧化磷酸化的传统概念，并发现PKM2是驱动神经元胞体高有氧糖酵解水平的关键分子。PKM2活性降低可维持抗氧化保护和核苷酸生物合成。这种代谢变化有利于神经元胞体的抗氧化能力和生物合成过程。